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类风湿关节炎的长期管理

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  类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是最常见的炎性关节病之一。世界范围内的患病率约 1%,不过中国只有 0.36%。随着类风湿关节炎(RA)诊疗的进步,过去经常看到的关节破坏、关节功能下降、甚至残疾的情况在减少。

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  图 1 严重畸形的 RA

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  图 2 严重畸形、功能丧失的 RA

  类风湿关节炎(RA)不仅仅是损伤关节!一项 1994 年的研究对 3501 例 RA 患者进行了最长达 35 年的随访,发现死亡率增加至 2 倍,寿命缩短了 7-10 年。发生过早死亡的机制包括:心脏病、淀粉样变性、因颈椎不稳定导致的脊髓横断损伤、以及肺损伤的呼吸衰竭。当然这一切也与共存疾病有关,特别是心脑血管疾病、感染、淋巴瘤、以及胃肠道出血。

  因此,RA 治疗的目标不仅仅是消炎止痛、关节保护,更重要的是重要脏器的保护。而最关键的脏器是呼吸系统、肾脏、心血管以及神经系统。下面我就对 4 个脏器损伤的特征、如何保护来进行讨论。

  呼吸系统

  不同类型 RA 相关性呼吸系统疾病的患病率难以估计。针对不同人群会有不同结果,例如病程早期与完全病程、住院病人与门诊病人,甚至有矿区或特定职业史等。采用不同方法也有很大影响,例如采用肺功能分析、胸片到高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography,HRCT)。最后,很多患者的疾病呈亚临床表现,可能会使确切流行病学评估进一步复杂化。

  RA 所致的胸膜病较为常见。但其通常为亚临床性疾病。例如,尸检研究发现 38%-73% 的 RA 患者存在胸膜疾病,而这些受累患者中仅有 5%-21% 曾主诉胸膜炎表现,仅有刚超过 5% 存在胸腔积液的放射学证据。所以,RA 所致胸膜病变往往影响并不大。

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  图 3 RA 的胸膜病变,也可看到类风湿结节、弥漫性肺间质病变

  而 RA 的呼吸系统损伤里最影响患者生活质量和预后的是:间质性肺疾病 (interstitial lung disease,ILD)、闭塞性细支气管炎(obliterative bronchiolitis,OB)、药物反应和感染。

  导致 ILD 的危险因素是:更严重的 RA 病情、抗环瓜氨酸化肽抗体(ACPA)阳性、男性、年龄较大和吸烟。最简单有效的措施是戒烟、避免二手烟。多数的 RA 所致的 ILD 发生在 50 岁后的病人。但症状往往是隐匿起病,最初仅仅表现为劳力性呼吸困难和干咳。由于关节病变可限制患者的运动,所以劳力性呼吸困难的发现可能延迟。虽然医生检查时可以听到双肺底爆裂音,但没有的患者不意味着没有 ILD。高危患者定期行胸部 HRCT、肺功能检查都是必要的。

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  图 4 RA 所致肺间质病变的活检表现

  闭塞性细支气管炎(OB):常可致命的罕见疾病,特点为膜性细支气管呈进行性向心性狭窄。OB 更常见于女性及类风湿因子检测阳性者。通常表现为急性发作的呼吸困难和咳嗽。起病迅速度和症状严重性往往不符合其他大多数肺病的特点,因此应怀疑此诊断。一般不会出现提示机化性肺炎的表现,包括:发热、体重减轻和不适。体格检查结果包括:吸气性爆裂音和典型的吸气中段吱吱声。HRCT 可能会发现支气管壁增厚、小叶中央型肺气肿、有马赛克征的低衰减区域,以及支气管扩张。

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  图 5 RA 相关的 OB(图片来自欧洲呼吸病学会网站 http://erj.ersjournals.com/content/17/6/1294)

  RA 相关的肺部病变还有:上呼吸道梗阻、支气管扩张、肺内类风湿结节等。因此,针对高危、及有肺部症状的病人予以筛查是必要的。为减少 RA 相关的肺部感染风险,所有 RA 病人应接种肺炎链球菌疫苗和流感疫苗等。

  肾脏受累

  RA 对肾脏的直接相对少见。如局灶性肾小球肾炎(通常为系膜增生型肾炎)、膜性肾病和类风湿血管炎肾损伤;少数长期炎性病变的患者可出现(继发性)淀粉样变性。

  但是,由于 RA 治疗时长用到一些肾毒性药物,例如 NASID、环孢素、金制剂和青霉胺等。再考虑到 RA 治疗的心血管风险,因此 RA 相关的慢性肾病并不少见。心血管、肾脏的互为一体,这类治疗带来的副反应最终增高 RA 患者的远期死亡率。

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  图 6 警惕环孢素的肾毒性

  心血管系统受累

  RA 患者中粥样硬化性冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)的患病率显著增加。已很明确,RA 患者的过早死亡风险显著增加。而这主要是由于心血管疾病,特别是 CAD 所致。

  RA 的慢性炎症促进动脉粥样硬化的发生。可能是细胞因子、免疫复合物、C 反应蛋白(CRP)水平升高、内皮功能紊乱或罕见情况下冠状动脉血管炎所介导的作用的结果。治疗 RA 时用到糖皮质激素,非甾体类抗炎药(NSAIDs)和选择性环氧合酶 -2(COX-2)抑制剂等抗炎药可能促使冠脉血栓形成的风险增加。

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  图 7 RA 增高 CAD 风险,而 CAD 带来缺血性心脏病

  一般人认为,RA 所致的心脏死亡根源是 CAD 带来的缺血性心脏病风险。多个研究证实,校正年龄、性别、已知心血管危险因素和有无缺血性心脏病之后,RA 仍直接增加心力衰竭(heart failure,HF)风险!这可能是由于 RA 带来的炎症除损伤冠脉外,也可直接损伤心肌细胞。治疗 RA 的一些药物具有类似效果,比如糖皮质激素、非甾体消炎药。这些药物可增加血容量、促进血管硬化、增加心脏后负荷等方式增高 HF 风险。

  尤其需要提到的是靶向 TNF-α 抑制剂、抗 IL-6 的使用可能与心力衰竭相关。其具体机制可能较为复杂。但医生应该保持足够警惕。

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  图 8 心衰症状

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  图 9 心衰的心脏改变(图片来自 http://www.fairview.org/HealthLibrary/Article/82055ZH)

  为改善 RA 患者的长期预后,风湿科医生应该从一开始即考虑到做相关风险评估和筛查。包括血压、血脂、心脏功能等。在使用 TNF-α抑制剂、抗 IL-6 时高度警惕心功能衰退风险,定期行心脏功能评估是必要的。同时应避免高剂量 TNF-α抑制剂、抗 IL-6。

  神经系统

  RA 对神经系统损伤的主要机制:

  1. 类风湿滑膜炎和血管翳可能会压迫或侵害相邻结构 (包括脊髓和外周神经),导致脊髓病变、神经根病变和卡压性神经病变。

  2. 类风湿血管炎可能导致缺血、梗死或出血,这些最终可能导致短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack, TIA)、脑卒中、四肢瘫或下肢轻瘫。

  3. RA 慢性心血管损伤带来的卒中风险增高。

  随着 RA 治疗的进步,前两者的情况逐渐减少,RA 的房颤、脑血管硬化等等所致卒中成为主要表现形式。控制 RA 病情的同时,应该考虑到对神经系统的保护。

  总结

  类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一个全身受累的疾病。医生不应局限对 RA 的关节保护,应从患者整体情况出发,做好 RA 患者的全面保护,减少治疗副反应,达到全面改善 RA 患者预后的目的!